Le passage membranaire

La substance active ivermectine est une lactone macrocyclique semi-synthétique dont le précurseur est produit par Streptomyces avermitilis. La formule chimique de l'ivermectine est représentée ci-dessous.

La substance active est utilisée en médecine vétérinaire comme antiparasitaire à large spectre : elle est active contre les insectes, les acariens et les nématodes. L'ivermectine agit sur les récepteurs GABA. Chez les invertébrés, ces récepteurs sont périphériques, alors que chez les mammifères, ils se trouvent uniquement dans le système nerveux central et donc protégés par la barrière hémato-méningée.

Les médicaments contenant la substance active ivermectine n'ont jamais été indiqués comme antiparasitaire curatif chez les chiens. Mais étant donné son efficacité, son spectre large et sa rémanence, l'ivermectine a été assez fréquemment administrée, par voie sous cutanée, à des chiens dans les années 1980 – 1990.

Suite à ces traitements, il a été observé des cas d'intoxication mortelle chez les chiens. Une enquête épidémiologique a révélé que les intoxications concernées essentiellement des races de bergers anglais (collie, border collie, etc.) et les races dérivant des bergers anglais (berger australien, etc.), environ 30 % des collies présente une hypersensibilité à l'ivermectine.

Les chiens hypersensibles présentent des signes d'intoxication à partir d'une dose de 100 μg/kg de poids vif (PV), alors que les chiens résistants ne présentent aucun signe d'intoxication à la dose de 2000 μg/kg de PV.

Les récepteurs GABA des chiens hypersensibles sont identiques (nombre et structure) aux récepteurs GABA des chiens résistants. L'affinité de l'ivermectine pour ces récepteurs est identique.

Suite à l'administration d'une dose thérapeutique d'ivermectine à des chiens résistants, la concentration plasmatique est 10 fois supérieure à la concentration cérébrale, alors que chez les chiens intoxiqués qui ont reçu la même dose, la concentration cérébrale est nettement supérieure à la concentration plasmatique.

Une équipe qui étudie la résistance acquise des cellules cancéreuses aux anticancéreux travaille avec des souris mutantes déficientes en glycoprotéine P (ou MDR1a). Ces souris sont viables et sont élevées sans difficulté. Mais suite à une infestation par des parasites, elles ont été traitées avec la substance active ivermectine, classiquement administrée aux souris non mutantes. Après l'administration de la molécule, les souris mutantes ont présenté des signes cliniques classiquement observés lors d'intoxication à l'ivermectine. De nombreuses souris sont mortes suite à ce traitement.

La séquence du gène MDR1 (ou ABCB1) a été déterminée chez les chiens résistants à l'ivermectine et les chiens sensibles (collies). L'étude a révélé que le cDNA du gène MDR1 des collies sensibles a 4 paires de bases en moins par rapport au cDNA du gène MDR1 des chiens résistants. Cette délétion de 4 paires de bases entraîne un décalage du cadre de lecture ("frame shift -4") et l'apparition d'un codon "stop" prématuré. La conséquence de la présence d'un codon stop prématuré est la production d'une P-glycoprotéine petite et non fonctionnelle.

La substance active vérapamil est utilisée pour traiter des troubles cardiaques et a une très grande affinité pour les P-gp.

Questions :

A partir des résultats des différentes expériences et observations rassemblées ci-dessus et du cours :

1 – proposez une/des hypothèse(s) sur le mécanisme de passage membranaire de l'ivermectine.

2 – expliquez pourquoi les chiens résistants ne sont pas intoxiqués par l'ivermectine alors qu'ils ont des récepteurs GABA (la cible de la molécule)

3 –expliquez la sensibilité de certains chiens

4 – proposez une règle permettant d‘éviter certains effets indésirables lors d'association de médicaments, cette règle peut-elle être généralisée ou est-elle limité à certaines substances actives ?