Le passage membranaire

Les transporteurs membranaires ont un rôle très important dans l'absorption (uptake en anglais) cellulaire ou à l'intérieur des organites et le relargage (efflux en anglais) à l'extérieur de la cellule de nombreux composés indispensables au métabolisme de la cellule comme les sucres, les acides aminés, les nucléotides, les ions inorganiques.

Les transporteurs membranaires sont présents dans toutes les cellules, mais ils sont beaucoup plus nombreux dans certaines cellules comme les entérocytes, les hépatocytes, les cellules épithéliales des tubules rénaux, les cellules des barrières hémato-méningée et hémato-testiculaire et du placenta.

En plus de leur rôle physiologique, les transporteurs membranaires peuvent également intervenir dans l'absorption ou le relargage de certains xénobiotiques.

Il existe deux grandes familles de transporteurs membranaires : les transporteurs ABC (ATP binding cassette transporters) et les transporteurs SLC ou SLCO (solute carrier transporters).

Les transporteurs ABC sont des transporteurs actifs primaires ou directs. Ils utilisent directement l'ATP pour fonctionner. Les transporteurs ABC forment une sous-famille rassemblant plusieurs membres. Parmi les plus importants dans le transports des xénobiotiques, on trouve :

• la P-glycoprotéine (P-gp) également appelée MDR1 (multidrug resistance 1).

• les multidrug resistance-associated proteins  (MRP ou ABCC) : à ce jour, 9 membres ont été identifiés (MRP1, MRP2, etc.), mais, pour l'instant, il a été démontré que 5 membres (MRP1 à MRP5) participent au transport des xénobiotiques.

• la breast cancer resistance protein (BCRP ou MXR pour mitoxantrone resistance ou ABCG2 pour placental ABC protein)

Ces différents transporteurs participent au phénomène d'efflux, c'est à dire au relargage des xénobiotiques.

Dans les cellules polarisées, leur distribution est spécialisée : certains sont situés au niveau de la partie apicale, d'autres au niveau de la partie basolatérale. Cette distribution spécialisée est observée par exemple au niveau des entérocytes, ainsi certains transporteurs relarguent les xénobiotiques dans la lumière du tube digestif, d'autres dans les vaisseaux sanguins.

Les transporteurs SLC sont des transporteurs actifs secondaires ou indirects. Ils n'utilisent pas directement l'ATP , mais l'énergie produite par une différence de potentiel électrochimique (un gradient d'ions) créé par un transport actif primaire.

Il existe de nombreux transporteurs SLC qui peuvent être uniports (un seul composé est transporté), antiports (le composé est transporté dans le sens inverse du gradient ionique) ou symports (deux composés sont transportés simultanément, ce système est également appelé cotransport).

Les transporteurs SLC participent à l'absorption cellulaire des xénobiotiques (uptake). C'est également une sous famille vaste avec de nombreux membres :

• les transporteurs d'oligopeptides protons dépendant (ex : PEPT1, PEPT2, PHT1)

• les transporteurs d'anions organiques (ex : OAT)

• les transporteurs de cations organiques (ex : OCT, OCTN)

• les transporteurs de nucléosides (ex : CNT, ENT)

• les transporteurs de mono-amines (ex : PMAT)

• les transporteurs de monocarboxylates (ex :MCT)

Les transporteurs SLCO permettent l'absorption membranaire des anions organiques (ex : OATP)

En plus des composés endogènes, ces transporteurs participent également à l'absorption de molécules étrangères (uptake).

Leur localisation est spécialisée dans les cellules polarisées. Par exemple, au niveau d'un entérocyte  : certains transporteurs sont situés au niveau de la partie apicale de la cellule, d'autres sont situés au niveau de la partie basolatérale.

Ces différents transporteurs présentent des propriétés communes.

• Ils sont dépendants d'une source d'énergie, soit directement en consommant des molécules d'ATP, soit indirectement. Ce type de passage membranaire ne dépend pas de l'existence d'un gradient de concentration du xénobiotique.

• Les transporteurs peuvent être saturés.

• Les transporteurs peuvent être inhibés.

• Certains transporteurs sont inductibles : en réponse à la présence d'une grande quantité de certains composés, la cellule synthétise plus de transporteurs.

• Ils présentent une certaine spécificité. Tous les xénobiotiques ne peuvent être reconnus par les transporteurs et donc ne peuvent profiter de ce système de passage membranaire. Par contre, le composé reconnu étant pris en charge par le transporteur, il peut ne pas avoir d'affinité pour les lipides. Ainsi des molécules non liposolubles, ionisées ou non, peuvent traverser les membranes cellulaires par ce mécanisme.

L'inhibition et l'induction des transporteurs membranaires peuvent avoir des conséquences importantes sur l'absorption des substances actives et être à l'origine soit de traitements inefficaces par défaut d'absorption ou toxiques par augmentation de l'absorption.

Des jus de fruit modifient certains transporteurs membranaires appartenant à la famille des transporteurs ABC (transporteurs de relargage) et SLC (transporteurs d'absorption).

La substance active talinolol utilisée dans le traitement de problèmes cardiaques peut être absorbée par diffusion passive, mais une fraction des molécules absorbées est relarguée par des transporteurs ABC des entérocytes. Il a été démontré que l'absorption de la talinolol était plus importante si le malade prenait un jus de pamplemousse en même temps que son traitement. Certains composés du jus de pamplemousse inhibent les transporteurs ABC et la fraction de la substance active talinolol normalement relarguée dans la lumière du tube digestif ne l'est plus. La totalité des molécules absorbées par diffusion passive se retrouve donc dans l'organisme et peut être à l'origine d'un surdosage.

Les jus d'oranges et de pommes contiennent des composés qui peuvent inhiber les transporteurs OATP qui sont des transporteurs SLC. Ainsi, si le malade prend un jus de fruits en même temps que son traitement, l'absorption d'une substance active normalement transportée par ces transporteurs sera inhibée. La quantité de substance active absorbée peut alors être insuffisante et le traitement se révélera inefficace.

L'induction des transporteurs peut également modifier l'efficacité d'un traitement et expliquer l'apparition de résistance. C'est d'ailleurs la résistance de certaines cellules aux anticancéreux qui a permis de découvrir les transporteurs ABC. La présence des transporteurs ABC, en plus grande quantité explique également l'émergence d'insectes devenus résistants à certains insecticides. Par contre, l'absence de ces transporteurs peut expliquer une plus grande sensibilité toxicologique de certains individus comme le montre l'exercice suivant.